TNF có thể liên kết hai thụ thể, TNFR1 (thụ thể TNF loại 1; CD120a; p55 / 60) và TNFR2 (thụ thể TNF loại 2; CD120b; p75 / 80). TNFR1 là 55-kDa và TNFR2 là 75-kDa.[31] TNFR1 được biểu hiện ở hầu hết các mô và có thể được kích hoạt hoàn toàn bằng cả hai dạng TNF gắn màng và hòa tan trong màng, trong khi TNFR2 thường được tìm thấy trong các tế bào của hệ thống miễn dịch và phản ứng với dạng đồng nhất của màng tế bào TNF. Vì hầu hết các thông tin liên quan đến tín hiệu TNF có nguồn gốc từ TNFR1, vai trò của TNFR2 có thể bị đánh giá thấp.

Khi tiếp xúc với phối tử của chúng, các thụ thể TNF cũng tạo thành các tông đơ, các đầu của chúng khớp với các rãnh được hình thành giữa các đơn phân TNF. Sự gắn kết này gây ra một sự thay đổi về hình dạng xảy ra trong thụ thể, dẫn đến sự phân ly của protein ức chế SODD từ miền chết nội bào. Sự phân ly này cho phép protein bộ điều hợp TradD liên kết với miền chết, đóng vai trò là nền tảng cho liên kết protein tiếp theo. Theo ràng buộc TradD, ba con đường có thể được bắt đầu.[32][33]

• Kích hoạt NF- B: TradD tuyển dụng TRAF2 và RIP. TRAF2 lần lượt tuyển dụng protein kinase đa thành phần IKK, cho phép RIP serine-threonine kinase để kích hoạt nó. Một protein ức chế, IκBa, thường liên kết với NF-κB và ức chế sự chuyển vị của nó, bị phosphoryl hóa bởi IKK và sau đó bị thoái hóa, giải phóng ra NF-B. NF-B là một yếu tố phiên mã dị thể chuyển vào nhân và làm trung gian cho quá trình phiên mã của một loạt các protein liên quan đến sự sống và tăng sinh của tế bào, phản ứng viêm và các yếu tố chống apoptotic.
• Kích hoạt các con đường MAPK: Trong ba tầng chính của MAPK, TNF tạo ra sự kích hoạt mạnh mẽ của nhóm JNK liên quan đến căng thẳng, gợi lên phản ứng vừa phải của p38-MAPK và chịu trách nhiệm kích hoạt tối thiểu ERK cổ điển. TRAF2 / Rac kích hoạt các kinase ngược dòng của JNK của MLK2 / MLK3,[34] TAK1, MEKK1 và ASK1 (trực tiếp hoặc thông qua GCKs và Trx, tương ứng). SRC- Vav- Trục Rac kích hoạt MLK2 / MLK3 và các kinase phosphoryl MKK7, sau đó kích hoạt JNK. JNK chuyển vào nhân và kích hoạt các yếu tố phiên mã như c-Jun và ATF2. Các JNK con đường được tham gia vào việc biệt hóa tế bào, tăng sinh, và nói chung là ủng hộ apoptosis.
• Cảm ứng báo hiệu cái chết: Giống như tất cả các thành viên có chứa miền chết của siêu họ TNFR, TNFR1 có liên quan đến tín hiệu tử vong.[35] Tuy nhiên, cái chết tế bào do TNF chỉ đóng một vai trò nhỏ so với các chức năng áp đảo của nó trong quá trình viêm. Khả năng gây tử vong của nó rất yếu so với các thành viên khác trong gia đình (như Fas) và thường bị che giấu bởi các tác dụng chống apoptotic của NF-B. Tuy nhiên, TradD liên kết FADD, sau đó tuyển dụng protease cysteine caspase-8. Một nồng độ cao của caspase -8 gây ra sự kích hoạt autoproteolytic của nó và sự phân cắt tiếp theo của các caspase effector, dẫn đến apoptosis tế bào.

Các hiệu ứng vô số và thường xung đột được trung gian bởi các con đường trên cho thấy sự tồn tại của liên kết chéo. Ví dụ, NF- B tăng cường phiên mã C-FLIP, Bcl-2 và cIAP1 / cIAP2, các protein ức chế gây nhiễu tín hiệu tử vong. Mặt khác, các tầng được kích hoạt sẽ tách một số thành phần của con đường NF-κB, bao gồm RIP, IKK và các tiểu đơn vị của chính NF-B. Các yếu tố khác, chẳng hạn như loại tế bào, kích thích đồng thời của các cytokine khác hoặc lượng các loại oxy phản ứng (ROS) có thể thay đổi sự cân bằng có lợi cho con đường này hay con đường khác.   Tín hiệu phức tạp như vậy đảm bảo rằng, bất cứ khi nào TNF được giải phóng, các tế bào khác nhau với các chức năng và điều kiện rất đa dạng đều có thể phản ứng thích hợp với tình trạng viêm.  

Trong mô hình động vật TNFa chọn lọc giết chết các tế bào T tự trị.[36]